De família com tradição da Marinha, e pai comandante da Marinha Mercante, o mar parecia ser o seu destino. Foi cadete ainda jovem, viajando na Sagres até ao Brasil e depois para África. Começa a escrever poesia aos 16 anos. Após frequentar a Universidade de Lisboa, faz o curso de Engenharia, no Porto, integrando-se na então chamada Junta Autónoma das Estradas. Estreia-se como crítico literário em 1939, com um ensaio sobre a poesia moderna, e logo após, na Presença, com um texto sobre Fernando Pessoa. O primeiro conto, «Porto Grande», é publicado em 1942, ano em que publica também o seu primeiro livro de poemas, Perseguição, iniciando a sua colaboração nos Cadernos de Poesia, 2ª. Época, além de outras revistas literárias, como Aventura, na qual publica o «Meu Rimbaud», ensaio baseado na primeira conferência (1941). Colabora em várias revistas nos anos 40 e 50, integrando os respetivos  conselhos editoriais, e trabalha também para editoras como Portugália, Ulisseia, Livros do Brasil. Foi professor nas Faculdades de Letras de Assis e de Araraquara, no Brasil (entre 1959 e 1965), e depois nos Estados Unidos, em Madison, no Wisconsin (1965-1970) e na Universidade da California, em Santa Barbara (1970-1978), cidade onde faleceu a 4 de junho de 1978.

A sua obra, além de mais de 12 livros de poesia (sem incluir antologias e edições póstumas), abarca o conto (Andanças do demónio e Novas andanças do demónio, Os grão-capitães), o romance (Sinais de fogo), o teatro (O Indesejado, Mater imperialis, Amparo de mãe, etc.), e a tradução de obras de ficção (Hemingway, Faulkner, Erskine Caldwell, Thomas Love Peacock, Graham Greene, DuBose Heyward, Evelyn Waugh, etc.) e de poesia (Cavafi, Emily Dickinson, poemas ingleses de Fernando Pessoa, e dezenas de outros poetas, reunidos em Poesia de 26 séculos). Acresce a extensa obra crítica e erudita, que abrange temas que vão da Idade Média ao Renascimento, ao hispanismo e à contemporaneidade, dentro destes destacam-se Inês de Castro, os estudos sobre Camões (incluindo a tese de doutoramento sobre Uma Canção de Camões e o Soneto Quinhentista Peninsular), Maquiavel, Marx, Florbela, Pessoa, a literatura brasileira, a geração da Presença, até à poesia moderna e contemporânea, entre outros. Jorge de Sena também se dedica à crítica de cinema (reunida em Sobre Cinema) e de teatro (reunida em Do teatro em Portugal). No Brasil, colabora no Portugal Democrático entre outras atividades antifascistas. Exilado duas vezes, afirma num poema:

Eu sou eu mesmo a minha pátria. A pátria
de que escrevo é a língua em que por acaso de gerações
nasci. E a do que faço e de que vivo é esta
raiva que tenho de pouca humanidade neste mundo
quando não acredito em outro, e só outro quereria que
este mesmo fosse.

Não morreu velho, como pensou quando tomava o seu café em Creta com o Minotauro.