Alinhada com a matriz do desenho da Baixa Pombalina, a igreja atual resulta da reconstrução após o terramoto de 1755 da antiga Igreja de Nossa Senhora da Misericórdia de Lisboa, sede da primeira Misericórdia do país.
O edifício combina elementos de diferentes igrejas, bem como resgates da antiga igreja que existia no local, como é o caso da fachada que ao lado do Mosteiro dos Jerónimos e Torre de Belém é uma das melhores estruturas manuelinas sobreviventes ao sismo.
O interior pombalino tem apenas uma nave, a capela do Santíssimo Sacramento da antiga Igreja da Misericórdia. Em 2012, a sua recuperação é iniciada a pedido da Santa Casa da Misericórdia de Lisboa, com uma intervenção discreta e um trabalho de restauro que valoriza fortemente a leitura da igreja original e seus elementos constituintes.
Está classificada como Monumento Nacional desde 1910.