O edifício foi reconstruído pelo arquitecto Mateus Vicente de Oliveira, em 1767, no local do templo manuelino primitivo destruído no terramoto de 1755, tendo sido o próprio irmão do Marquês de Pombal, como presidente do Senado de Lisboa, que ficou encarregado da reconstrução da igreja, com dinheiro da coroa e esmolas do povo.

Uma escadaria aberta em leque antecede a fachada principal, que é flanqueada por pilastras jónicas e dividida em três panos por colunas da mesma ordem, que enquadram os vãos das portas e janelas, dispostos em dois andares. Coroa a fachada um frontão contracurvado, com janelão aberto no tímpano. A fachada sul apresenta a mesma configuração de pilastras jónicas geminadas.

Do templo anterior apenas se encontra a cripta, no sítio para onde uma tradição remete a casa que viu nascer o santo que dá nome à igreja.

A decoração neoclássica predomina no interior, onde os quadros de Pedro Alexandrino e os mármores definem o espaço. Podem ainda ver-se azulejos e talha na igreja . É um dos templos de grande devoção lisboeta. Destaca-se na imagem da cidade pela grande cúpula barroca.

Durante a primeira República, a Câmara Municipal de Lisboa decidiu criar um Museu junto à Igreja de Santo António. O Museu Antoniano tem por função enaltecer a personalidade do Santo como Português e como Doutor da Igreja. Aberto em 1962, contém documentos, objectos, livros e obras de arte relativos à vida, aos textos, à actividade do Santo. O dia 13 de Junho, dia de Santo António, é feriado e festa popular da cidade.

RODRIGUES, José Armando, COSTA, José Lino, MAGALHÃES, Maria Filomena de, ANGÉLICO, Maria Manuel, Oásis Alfacinhas Guia Ambiental de Lisboa, Lisboa, Verbo, 1998

ALMEIDA, José António Ferreira de (coord.), Tesouros Artísticos de Portugal, Lisboa, Selecções do Reader's Digest, 2ª reimpressão, Junho de 1982.